Screening trombofilico e contraccettivi: quali esami del sangue e genetici sono necessari e quando

Nelle donne in età fertile la trombosi venosa profonda (TVP) è un evento molto raro. L’incidenza di tromboembolia venosa in donne giovani, non gravide, sane, non fumatrici e senza fattori di rischio, che non assumono contraccettivi orali è circa 3-5 casi su 100.000 donne all’anno.

È noto che in caso di assunzione di contraccettivi estroprogestinici il rischio invece aumenti, ma in che proporzione? Quando è necessario sottoporsi a esami del sangue e genetici prima dell’assunzione? Quali esami fare? Vediamolo insieme alla Dott.ssa Elena Rosato, medico specialista in Ginecologia.

Rischio di trombosi venosa profonda con l’uso di contraccettivi e in gravidanza

La contraccezione con estroprogestinici (EP) aumenta il rischio di trombosi venosa di circa 2-3 volte (8-10 casi su 100.000 donne anno). Dunque il rischio assoluto di tromboembolia venosa in donne che assumono EP rimane comunque molto basso e considerevolmente inferiore a quello associato alla gravidanza (circa 60 casi di malattia tromboembolica venosa su 100.000 gravidanze). È opportuno considerare anche che gli eventi fatali da embolia polmonare successivi a TVP si manifestano nell’1-3% dei casi.

Fattori che aumentano il rischio trombotico

Il rischio assoluto di tromboembolismo venoso attribuibile ad uso di contraccettivi estroprogestinici aumenta se sono presenti alcuni fattori di rischio come:

• l’età avanzata,
• l’obesità,
• l’ipertensione,
• il fumo di sigaretta,
• alcune dislipidemie o fattori di rischio cardiovascolare,
• precedenti eventi tromboembolici,
• la familiarità per eventi tromboembolici,
• l’immobilizzazione prolungata,
• gli interventi chirurgici,
• primi 21 giorni del puerperio.

Trombofilia congenita: cos’è e geni coinvolti

Il rischio di tromboembolismo venoso aumenta in presenza di trombofilia congenita, ossia trombofilia causata da alcune alterazioni genetiche del sistema emocoagulativo che comportano:

• un guadagno di funzione dei fattori della coagulazione
• un deficit dei sistemi anticoagulanti naturali

Tra queste le più importanti sono:

• mutazione fattore V Leiden (eterozigote/omozigote)
• mutazione protrombina o fattore II (eterozigote/omozigote)
• deficit congenito proteina C
• deficit congenito proteina S
• deficit congenito antitrombina

Le prime due alterazioni sono relativamente frequenti nella popolazione generale (3% circa ciascuna), ma aumentano di poco il rischio assoluto di trombosi se presenti nella forma in eterozigosi. Le altre tre alterazioni sono invece molto più rare (prevalenza dallo 0,02% allo 0,5%), ma aumentano più decisamente il rischio assoluto.

Possiamo distinguere infatti:

• Trombofilia a basso rischio = mutazioni in eterozigosi del fattore V di Leiden e della protrombina G20210A (fattore II). Il 70% dei portatori della mutazione del Fattore V Leiden non svilupperanno mai eventi tromboembolici venosi.
• Trombofilia ad alto rischio = deficit di antitrombina, proteina C o proteina S, omozigosi per fattore V di Leiden, omozigosi per protrombina G20210A (fattore II) ed eterozigosi composta

Rischio di trombosi venosa: cosa cambia con il tempo di utilizzo dei contraccettivi ormonali

Il rischio di trombosi venosa associato all’uso di contraccettivi ormonali è maggiore durante il primo anno in cui una donna inizia per la prima volta ad assumere un qualunque tipo di contraccettivo estro progestinico. Il rischio declina successivamente, ma persiste fino alla sospensione. Dopo l’interruzione del contraccettivo ormonale, il rischio di tromboembolismo venoso si riduce velocemente allo stesso livello di quello delle donne che non ne fanno uso.

Rischio di trombosi venosa: cosa cambia con la dose di estrogeno e il tipo di progestinico

Con la riduzione del dosaggio di estrogeno, si è passati da un RR (rischio relativo) di 1.6 (95% CI 0.9-2.8) con formulazioni contenenti 50 mcg di EE (etinilestradiolo) a un RR di 0.6 (95% CI 0.4-0.9) con quelle contenenti 20 mcg di EE. Inoltre, fra gli estroprogestinici a basso contenuto di EE, il rischio tromboembolico è risultato superiore fra le utilizzatrici di progestinici di 3a generazione (come desorgestrel- DSG o gestodene-GSD) e drospirenone- DRSP, rispetto a quelle che assumono progestinici di 2a generazione (come levonorgestrel-LNG). In particolare, gli articoli scientifici pubblicati fino ad ora riportano che il rischio di tromboembolia venosa tra le utilizzatrici di estroprogestinici di terza generazione (contenenti DSG o GSD come progestinico) è circa il doppio di quello misurato tra le utilizzatrici di formulazioni di seconda generazione (LNG).

Contraccezione con solo progestinico: qual è il rischio di trombosi venosa?

Secondo le linee guida WHOMEC del 2015, la contraccezione con solo progestinico può essere prescritta in caso di trombofilia nota, in assenza di eventi tromboembolici in atto. Attualmente in commercio esistono diversi tipi di formulazioni contraccettive a base di solo progestinico, fra cui:

• progestinici per via orale: attualmente presenti in commercio in due formulazioni rispettivamente a base di DESOGESTREL (DSG) 75 mcg /die e DROSPIRENONE (DRSP) 4mg/die.
• progestinici sottocutanei: impianto sottocutaneo a base di ETONOGESTREL (68 mg) della durata di 3 anni
• sistemi intrauterini al LEVONOGESTREL (LNG): attualmente presenti in commercio tre dispositivi a rilascio rispettivamente di 52mg 19,5mg e 13,5 mg di LNG.

Screening trombofilico prima della prescrizione di contraccettivi ormonali: quando serve

Secondo quanto detto, la storia personale e familiare sono l’elemento più importante per individuare le donne a maggior rischio di trombosi venosa profonda. L’anamnesi familiare è il criterio generalmente usato per identificare le adolescenti da sottoporre a screening specifico, ma identifica solo in parte i soggetti a rischio. La valutazione medica prima della prescrizione iniziale deve prevedere dunque:

• a. L’anamnesi familiare e la storia clinica per evidenziare la presenza di fattori di rischio personali o familiari che condizionino particolari precauzioni nell’uso;
• b. La misurazione della pressione arteriosa per identificare le donne con ipertensione non nota.

L’esame fisico, compreso quello pelvico e mammario, e gli esami ematochimici di routine possono essere utili come pratica di cura per la salute riproduttiva, ma non sono obbligatori per la prima prescrizione di contraccettivi orali.

Indicazioni allo screening trombofilico ed esami da fare

La ricerca dei difetti ereditari della coagulazione in senso trombofilico non va eseguita in modo acritico, come screening per l’individuazione di un eventuale rischio tromboembolico, ma in modo mirato caso per caso. In particolare va effettuata nelle situazioni di familiarità nota (evento tromboembolico in un familiare di primo grado ad età inferiore a 45 anni) o di pregresso evento tromboembolico personale, quando questa non sia già stata testata.

Qualora si sospetti una trombofilia, gli esami da richiedere secondo le indicazioni delle Linee Guida della Società Italiana Trombosi ed Emostasi (SISET) sono:

1. per identificare una predisposizione genetica alla trombosi:
   • Fattore V di Leiden
   • Mutazione GA20210 della Protrombina (fattore II)
   • Proteina S
   • Proteina C Antitrombina III
2. per identificare una predisposizione acquisita alla trombosi:
   • Omocisteina
   • Fattore VIII (attività coagulante %)
   • LAC
   • Anticorpi anticardiolipina (ACA)
   • Anticorpi antibeta2glicoproteina I (antiBeta2GPI)

Si rammenta che la positività per le mutazioni dell’MHTFR, presente in larghi strati della popolazione, è esclusivamente una condizione di rischio per livelli alti di omocisteina, quindi il dosaggio dell’omocisteina esclude la necessità di questa ricerca. La presenza di un polimorfismo dell’MTHFR in presenza di normali livelli di omocisteina plasmatica non controindica l’uso di contraccettivi estroprogestinici.

Questi esami non vanno richiesti durante il trattamento estro-progestinico (possibilità di falsi positivi per il deficit di proteina S, il fattore VIII o la resistenza alla proteina C attivata) e neppure in caso di gravidanza.

Che informazione dare alle donne che intendono iniziare una contraccezione estroprogestinica (EP) sul rischio di trombosi venosa?

Occorre informare la donna sui seguenti argomenti:

• la trombosi venosa in età fertile è molto rara
• la contraccezione EP aumenta il rischio di circa 2 volte, ma il rischio assoluto è molto basso
• il rischio non è uguale in tutte le donne
• gli stili di vita salutari riducono il rischio trombotico
• interventi chirurgici, traumi e immobilità prolungata aumentano il rischio e richiedono che la donna segnali al medico che sta assumendo estroprogestinici
• il rischio è più elevato durante il primo anno d’uso
• il rischio non è uguale per tutti i contraccettivi estroprogestinici
• la contraccezione con solo progestinico può essere prescritta in caso di trombofilia nota
• i test per individuare la predisposizione al rischio sono molto usati, ma non sono raccomandati

Tutte queste informazioni andrebbero date con l’intento di facilitare una decisione consapevole da parte della donna sia riguardo la prescrizione di EP sia di eventuali test di predisposizione.

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