Penicillina: cos’è, meccanismo d’azione, per cosa si usa

Nel percorso storico della medicina possiamo sicuramente osservare dei momenti che fungono da pietre miliari, contrassegnate da importanti e rivoluzionarie scoperte scientifiche. La scoperta della penicillina, ad opera del microbiologo scozzese Alexander Fleming nel 1929, è sicuramente una di esse.
L’importanza di questo composto risiede nella sua attività antibiotica e quindi nel suo utilizzo per il trattamento delle infezioni batteriche, fino a quel momento ritenute nella maggior parte incurabili.

L’introduzione di questo farmaco a partire dalla metà degli anni 40’ del 900’ ha determinato un cambio di passo rivoluzionario nel trattamento delle malattie infettive, oltre che, secondo il parere di molti storici, anche nell’esito finale della Seconda guerra mondiale, poiché ha permesso agli Alleati di tenere sotto controllo l’espansione delle infezioni da campo.

Che cos’è la penicillina?

La penicillina è un antibiotico appartenente alla classe dei Beta-lattamici, caratterizzati dalla presenza di un anello di forma quadrata all’interno della loro struttura chimica.
In natura la penicillina viene prodotta dai funghi appartenenti al genere Penicillum, usati anche per altri tipi di produzioni, soprattutto in ambito alimentare per alcuni processi di caseificazione.
A partire dallo studio chimico-farmaceutico della penicillina è stato possibile ottenere nuove molecole con attività antibiotica che sono state per decenni i principali farmaci usati nel trattamento contro le infezioni.

Cos’è la parete batterica

I batteri sono organismi unicellulari dotati di un rivestimento esterno che prende il nome di parete, che circonda completamente la membrana cellulare.
La parete, oltre a proteggere la cellula da eventuali minacce esterne, è anche un importante elemento fondamentale per la vita dei batteri poiché responsabile della tenuta idraulica della cellula batterica: il citoplasma, la soluzione acquosa che occupa l’interno della cellula in cui avvengono le reazioni metaboliche che permettono la vita, è un fluido che esercita una pressione verso il lato interno della membrana.
La parete grazie alla sua rigidità permette al batterio di mantenere stabile la sua pressione interna che altrimenti deformerebbe la membrana cellulare, fino a romperla.

Il materiale che compone la parate batterica è il peptidoglicano o mureina, un polisaccaride composto da monomeri costituiti da zuccheri complessi. L’unità di base del peptidoglicano è un dimero composto da due molecole che sono:

• il NAM (acido N-acetil muramico)
• il NAG (N-acetil-glucosammina)

Entrambi questi composti hanno una struttura chimica esagonale tipica degli zuccheri a cui si aggiunge una catena di aminoacidi.
Le molecole di NAM e NAG si legano attraverso due tipi di legami:

• il legame B 1;4 glicosidico tra le posizioni 1 e 4 dell’anello esagonale,
• i legami crociati tra le due catene di aminoacidi.

I legami chimici tra i dimeri di NAM-NAG permettono la formazione della rete di mureina che costituisce la parete batterica.

Meccanismo d’azione della penicillina

La parete cellulare è presente nei batteri (procarioti), nei funghi e nelle piante, ma non nelle cellule animali. Avere un farmaco che agisca sulla struttura della parete cellulare permette di essere molto selettivi e specifici, colpendo solo i batteri senza danneggiare le cellule del paziente (uomo o animale).

Il legame tra gli aminoacidi della catena laterale della parete cellulare è mediato da un particolare enzima che prende il nome di transpeptidasi che è la molecola bersaglio della penicillina. In particolare il farmaco antibiotico va a legarsi alla proteina enzimatica inibendone la capacità catalitica.

In presenza di penicillina, un batterio di fatto è impossibilitato a portare a termine la formazione del peptidoglicano e quindi non riesce a dotarsi di parete: l’assenza della parete determina la mancanza di tenuta idraulica nei confronti della pressione interna esercitata dal citoplasma, di conseguenza la cellula si lisa e muore.
L’attività della penicillina porta alla morte definitiva delle cellule batteriche, pertanto si dice che la sua attività è battericida.

Ricordiamo che proprio la sua specificità di azione verso la parete batterica lo rende inefficace per contrastare le infezioni causate da virus.

Lo sviluppo degli antibiotici a partire dalla penicillina

Dalla scoperta della penicillina la ricerca biomedica si è impegnata nello sviluppo di antibiotici con lo stesso meccanismo d’azione. Due farmaci che presentano una stessa attività farmacologica possiedono spesso anche una struttura chimica paragonabile; per questo motivo gli scienziati hanno cercato di sviluppare nuove molecole partendo da quella della penicillina con l’obiettivo di ottenere nuovi composti con attività antibiotica.

Dagli anni ’40 ad oggi, i composti scoperti sono molti, sia di origine naturale sia semisintetica: i farmaci che sono stati implementati partendo dallo studio della molecola penicillina e che di conseguenza condividono con essa meccanismo d’azione e struttura chimica sono definite Penicilline.
I farmaci appartenenti a questa classe sono usati soprattutto contro le infezioni da batteri Gram positivi; tuttavia, possono essere utili anche contro alcune specie di Gram negativi.

I farmaci appartenenti alla famiglia delle penicilline si distinguono gli uni dagli altri soprattutto per le seguenti caratteristiche:

• Spettro d’azione: può essere ampio o ristretto, a seconda se l’antibiotico colpisce precise specie batteriche o se invece è attivo sia su Gram-positivi che su Gram-negativi
• Farmacocinetica: in base agli effetti che il metabolismo (soprattutto quello epatico e renale) ha nei confronti del farmaco, che si riflettono in larga misura sulla sua disponibilità e sul tempo di durata.
• Resistenza alle B-lattamasi batteriche: le B-lattamasi sono enzimi prodotti dai batteri come meccanismo di resistenza nei confronti degli antibiotici caratterizzati dall’anello B-lattamico (fra cui si annoverano, oltre alle penicilline anche altre famiglie di farmaci che sono i carbapenemi, cefalosporine e monobattami). Alcuni composti presentano la facoltà di resistere all’azione di questi enzimi.

Vediamo nel dettaglio quali sono i principali farmaci appartenenti alla classe delle Penicilline. 

Penicilline a lento rilascio

Le Penicilline a lento rilascio sono così chiamate in quanto il farmaco è formulato insieme a particolari Sali che impediscono una solubilizzazione istantanea all’interno dei fluidi biologici, permettendo un effetto di rilascio lento.
Questo tipo di preparazione è somministrata per endovena.
La sua caratteristica di solubilizzarsi lentamente e costantemente ne permette l’uso per la cura di infezioni con prognosi prolungata, nelle quali la somministrazione orale ripetuta potrebbe portare alla comparsa di effetti avversi.

I composti più importanti che fanno parte di questo raggruppamento sono: benzatina benzilpenicillina, benzilpenicillina procainica.

Penicilline acido-resistenti

Uno dei primi problemi legati alla somministrazione degli antibiotici penicillinici è stato quello relativo alla loro bassa resistenza agli ambienti acidi. Lo stomaco è un ambiente particolarmente acido e quindi capace di destabilizzare la struttura chimica della molecola; per questo motivo sono state sviluppate forme di penicillina con una formula capace di resistere maggiormente all’acidità e quindi essere assorbita anche se somministrata per via orale.
Fanno parte di questo raggruppamento feneticillina, propicillina, fenbenicillina, clometocillina.

Penicilline B-lattamasi resistenti

Nel corso dei decenni l’uso degli antibiotici è diventato comune e spesso oggetto d’abuso. Il rilascio nell’ambiente di grandi quantità di antibiotico ha esposto le comunità batteriche a una pressione selettiva molto elevata: la risposta da parte dei microbi è stata quella di selezionare ceppi caratterizzati da meccanismi di resistenza che gli permettessero di eludere l’attività dell’antibiotico.
Tra questi c’è sicuramente la sintesi di enzimi B-lattamasi, che rompono l’anello Beta-lattamico delle penicilline degradandole fino a rendere la terapia inefficace.

Alcuni composti, grazie a particolari modifiche della formula chimica, riescono a essere immuni dall’azione delle Beta-lattamasi e quindi riuscire a funzionare lo stesso anche in presenza di batteri resistenti.
Nel gruppo delle Penicilline Beta-lattamasi resistenti si annoverano meticillina, cloxacillina, dicloxacillina. Questi farmaci sono usati nelle infezioni da gram-positivi produttori di Beta-lattamasi, specialmente nei casi di infezioni respiratorie da cocchi, infezioni del tratto urinario e del tratto gastrointestinale.

Penicilline ad ampio spettro

Le Penicilline ad ampio spettro sono attive anche contro i batteri Gram-negativi. Di fatto le penicilline derivanti dalla Penicillina G, uno dei primi composti ad essere implementati dalle scoperte di Fleming, sono attive solo contro i batteri Gram-positivi; pertanto, una gran parte delle infezioni risulta assolutamente immune al loro utilizzo.

Apportando delle modifiche chimiche, tramite un approccio semi-sintetico, i ricercatori sono riusciti a ottenere composti in grado oltrepassare la parete dei Gram-negativi, più complessa rispetto a quella dei batteri Gram-positivi.

Il capostipite di questa famiglia di composti è l’ampicillina, di cui fanno parte anche metampicillina e piperacillina.

Vengono usate per infezioni dovute a ceppi di batteri Gram-negativi; spesso trovano utilizzo maggiore nelle infezioni veneree, gastro-intestinali, respiratorie e del tratto urinario.

Penicillina e resistenza agli antibiotici

Il fenomeno della resistenza agli antibiotici è una delle emergenze più preoccupanti in ambito sanitario.
Sebbene la scoperta della penicillina da parte di Fleming abbia cambiato per sempre l’approccio alle malattie infettive, l’uso molto spesso sconsiderato delle molecole antibiotiche negli ultimi 75 anni ha determinato l’insorgenza di ceppi batterici resistenti.

L’esposizione agli antibiotici per una comunità batterica è di fatto un mezzo di pressione selettiva e, come sappiamo dalle teorie evolutive, l’ambiente seleziona l’organismo che si adatta meglio all’ambiente: in questo caso i batteri che si adattano meglio all’ambiente sono quelli che hanno geni che producono elementi in grado di eludere l’attività antibiotica.
Ad oggi meccanismi di resistenza sono descritti per tutte le classi di antibiotici, situazione che potrebbe portarci al ritorno di un’era pre-antibiotica in cui le infezioni sono la causa di morte principale.

Le strategie da adottare saranno sicuramente la ricerca di nuove molecole con attività antibiotica, che tuttavia sono sempre più difficili da scoprire e implementare.
Strategie alternative saranno l’uso dei fagi, virus che colpiscono i batteri, peptidi antimicrobici, ma, soprattutto, la messa a punto di vaccini specifici per ogni tipo di infezione: investendo sulla prevenzione potremmo conservare l’uso di farmaci ai soli casi clinici che lo richiedono superando auspicabilmente la selezione di nuove resistenze dovute all’uso di antibiotici.

Fonti

https://www.paginemediche.it/benessere/storia-della-medicina/alexander-fleming-e-la-penicillina

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28356901/

https://www.microbiologiaitalia.it/farmacologia/penicilline/

Patrick R. Murray; Ken S. Rosenthal; Michael A. Pfaller “Microbiologia Medica” Edra

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