Vaccini a RNA contro il Coronavirus SARS-CoV-2: come funzionano?

In questi giorni molto si parla dei vaccini a RNA anti-COVID-19, in particolare quelli prodotti dalle aziende farmaceutiche Pfizer-BioNTech (Comirnaty® BNT162b2) e Moderna (mRNA-1273), vista l’autorizzazione di somministrazione nella popolazione in diversi paesi dopo test di efficacia e sicurezza sull’uomo (vedi Clinical Trial per Pfizer e Clinical Trial Moderna).  Come funzionano i vaccini a RNA e in cosa si distinguono dai vaccini finora prodotti e che conosciamo, utilizzati contro malattie come la varicella o il morbillo?

Per alcune persone, gli argomenti trattati potrebbero essere un po’ ostici e per questo invito alla visione del VIDEO realizzato per aiutare la comprensione grazie all’uso di animazioni al computer.

Per comprendere il funzionamento dei vaccini a RNA partiamo spiegando qualcosa del virus che vanno a contrastare, per poi passare a spiegare come funzionino e stimolino il sistema immunitario, come sono stati realizzati, le differenze con i vaccini tradizionali e le differenze tra quello Pfizer-BioNTech e Moderna.

Cos’è il SARS-CoV-2?

Il SARS-CoV-2 fa parte della famiglia dei Coronavirus e rientra nel quarto gruppo della classificazione di Baltimore che accomuna i virus a RNA positivo a singolo filamento. Questa famiglia di virus è nota da molti decenni perché raggruppa il virus del raffreddore, ma anche i virus che provocano la SARS e la MERS. Il SARS-CoV-2 provoca la malattia chiamata COVID–19, acronimo dell’inglese COronaVIrus Disease 19.

Il Coronavirus è circa 1000 volte più piccolo di una cellula umana e si chiama così perché le Glicoproteine S o Spike protein sono incastonate nell’involucro del virus e sembrano formare una corona. Queste proteine sono costituite da 3 sub-unità più piccole, unite insieme, che formano dei trimeri e servono al virus per agganciare le cellule da infettare. L’involucro del virus si chiama Pericapside ed è formato da un doppio strato fosfolipidico simile alla membrana delle nostre cellule. All’interno troviamo una molecola di RNA a singolo filamento che contiene le informazioni genetiche del virus. L’RNA si degrada facilmente ed è associato alla proteina N che ne aumenta la stabilità. Il codice genetico del virus presente su questo RNA codifica per 7 proteine virali. Un virus, da solo, non è in grado di replicarsi e si fa replicare dalle cellule che infetta: senza le nostre cellule, quindi, è come un semplice oggetto.

A che servono le proteine Spike sulla superficie del virus?

Le Spike protein che il virus mostra all’esterno in forma di corona sono tutte uguali. Vengono usate come un “falso documento di identità” da mostrare ai “cancelli” della cellula per poter entrare. Quando incontra una cellula epiteliale del tratto respiratorio, la Spike protein del virus si aggancia ad una proteina esterna della membrana cellulare, il recettore ACE2 (Angiotensin-converting enzyme 2), che ne permette l’ingresso nella cellula. Non è ancora chiaro se il virus faccia entrare il suo RNA nella cellula per endocitosi o per fusione tra Pericapside e membrana, ma ciò che è importante è che l’RNA entri. Una volta che l’RNA è dentro la cellula, sfrutta i ribosomi, la “fabbrica proteica” presente nel citoplasma, per replicarsi e svolgere le sue funzioni.

Come il Coronavirus si replica in una cellula?

In condizioni normali e senza la presenza del virus, la fabbrica di proteine delle nostre cellule riceve informazioni su quali proteine produrre e come farlo direttamente dall’interno del nucleo cellulare, dove viene custodito gelosamente il DNA. La RNA Polimerasi trascrive il gene della proteina che si vuole produrre su un singolo filamento di RNA messaggero (mRNA) che poi esce dal nucleo. In questo modo il DNA resta al sicuro al suo posto. Una volta fuori dal nucleo, L’RNA messaggero (mRNA) viene letto e avviene la “traduzione“, ossia viene usato dai ribosomi presenti nel citoplasma come stampo per produrre la proteina in questione. Dopo la traduzione, l’mRNA si degrada. La comunicazione con il nucleo è una strada a senso unico: l’mRNA infatti non può entrare nel nucleo, ma solo uscirne. La proteina prodotta in questo modo, appena terminata, entra nell’organico della cellula per svolgere il suo compito.

Quando però nella cellula entra l’RNA virale, i ribosomi delle cellule non hanno modo di distinguere se l’RNA appartenga alla cellula o sia estraneo. Nel caso di quello del virus, semplicemente lo trovano e lo traducono come se provenisse dal nucleo. Nel caso dell’RNA del Coronavirus, traducendolo producono senza volerlo le proteine virali fra cui la Spike protein e anche una RNA polimerasi virale che copia l’RNA del virus. L’RNA viene copiato dando origine a filamenti negativi, cioè complementari all’originale ma non uguali. Questi filamenti negativi vengono poi copiati nuovamente producendo filamenti di RNA positivo: copie identiche all’originale. Per fare un esempio pratico, è come se facessimo il calco di un oggetto da copiare: il calco non è uguale all’oggetto ma rappresenta il suo negativo. In un secondo momento usiamo questo calco per riprodurre l’originale. Tutti i prodotti della traduzione dell’RNA virale, quindi le proteine e le copie dell’RNA, si assemblano poi in nuove particelle virali identiche a quella originale. Le nuove particelle virali rompono la cellula, fuoriescono e vanno ad infettarne altre ricominciando il ciclo.

Come risponde il sistema immunitario al Coronavirus?

Il sistema immunitario umano è estremamente complesso e non posso spiegarvi come funziona in questo articolo, ma sappiate che produce un’infinità di anticorpi tutti diversi fra loro. Ogni anticorpo è costituito da una parte comune che è uguale per tutti e una parte variabile che lo rende unico. La forma tridimensionale della parte variabile è la chiave per l’aggancio con molecole estranee, dette antigeni, attraverso un sito di legame così specifico che assomiglia a una serratura con la sua chiave. Gli anticorpi hanno miriadi di forme diverse nella speranza di essere in grado di riconoscere e legare qualsiasi molecola estranea. Dopo l’infezione, alcuni di questi anticorpi che girano nel sangue come sentinelle si legano a una o più proteine del virus. Questo avviene solo se anticorpo e antigene combaciano perfettamente. Una volta avvenuto il legame fra l’anticorpo e l’antigene, si attivano due cascate di eventi: la distruzione della particella virale ad opera dei linfociti T e la produzione di anticorpi identici ad opera dei linfociti B. Gli anticorpi identici prodotti in quantità sono come un esercito che stana e distrugge tutte le particelle virali. Sono un po’ come i rinforzi che arrivano dopo il suono dell’allarme.

Come agiscono i vaccini a RNA contro il Coronavirus?

A differenza di vaccini che conosciamo con porzioni di virus o con virus attenuati o inattivati, i vaccini prodotti da Moderna e da Pfizer contengono mRNA che riporta le istruzioni per far produrre al nostro corpo una sola proteina del virus, la proteina Spike. La proteina prodotta stimola la produzione degli anticorpi specifici prima di essere infettati. In questo modo il corpo prepara l’esercito con i rinforzi prima che arrivi il virus, in modo da essere già pronto a difendersi.

Con queste tecniche avanzate si sta facendo quello che si faceva con i vecchi vaccini, ma in modo diverso. Un tempo si prendeva il virus intero, lo si rendeva inattivo con il calore in modo che non potesse più agire e lo si iniettava. Gli anticorpi si legavano a suoi frammenti e generavano poi la risposta immunitaria. Oggi invece si scrive direttamente il codice di una sola proteina del virus e si inietta mRNA così che le cellule lo traducano. In questo modo le cellule producono la proteina virale che genera poi la risposta immunitaria. Nel primo caso equivaleva a un motore smontato, mentre oggi si usa un solo bullone. Ma sia il bullone singolo che il motore smontato non possono funzionare e, tornando al virus, farci del male e provocare lo sviluppo della malattia. Eventuali febbri o malesseri dopo il vaccino, come per tutti i vaccini, sono soltanto sintomi normali che indicano l’attivazione della risposta immunitaria, ma non costituiscono in alcun modo la malattia. L’uomo è stato davvero ingegnoso sia oggi che in passato, ma la cura la fornisce sempre il nostro corpo.

Come sono stati prodotti i vaccini a RNA contro il Coronavirus?

Per realizzare i vaccini a RNA sono state utilizzate tecniche di biologia molecolare molto avanzate che solo pochi anni fa sarebbero state impossibili. Il primo passo è stato decodificare l’RNA del virus per scegliere la sequenza di una delle sue proteine da usare come bersaglio per i nostri anticorpi. È stata scelta la Spike protein perché è quella più esterna del virus. Se si fosse scelta una di quelle interne, gli anticorpi non avrebbero potuto riconoscere il virus perché il loro bersaglio sarebbe stato chiuso al suo interno. Il secondo passo è stato creare un RNA messaggero che avesse soltanto la sequenza della Spike protein senza tutto il resto. Questo perché una sola proteina del virus è come il bullone di un motore e un motore può essere acceso e può far muovere un’automobile, ma un suo bullone preso singolarmente non è in grado di far nulla. A questo punto è necessario far entrare l’RNA nelle nostre cellule, all’interno del citoplasma, per fare in modo che i nostri ribosomi lo traducano producendo la proteina virale: il bullone del motore nel nostro esempio. Ma siccome l’RNA non può entrare nella cellula, è molto delicato e si degrada facilmente, lo si inserisce in nanoscopiche capsule artificiali chiamate Liposomi. I Liposomi vengono assorbiti dalle cellule permettendo l’ingresso dell’RNA. I fosfolipidi di cui sono fatte queste capsule, costituiscono anche la nostra membrana cellulare e non sono per nulla dannosi. Per diversi aspetti sono anche simili alle molecole di sapone e consistono di una testa polare e due code di acidi grassi. Sono così importanti che le nostre cellule sono in grado di sintetizzarli anche nel caso in cui con la dieta assumessimo più carboidrati che grassi. Diciamo che immettere un Liposoma in una cellula è simile a immettere un minuscolo soffio di ossigeno in una stanza: è qualcosa di cui abbiamo bisogno, ma è anche già presente nella stanza in quantità enormemente maggiori e nessuno si accorgerebbe di quella piccola aggiunta. Il vaccino, quindi, è una soluzione acquosa con una grande quantità di questi Liposomi contenenti l’RNA creato artificialmente. Le nostre cellule incontrano i Liposomi del vaccino, permettono l’ingresso dell’mRNA e iniziano a produrre la proteina virale senza distinguere l’RNA del vaccino dal proprio, esattamente come avviene per quello del virus. Il tutto avviene nel citoplasma senza coinvolgere il nucleo e il DNA. La proteina Spike del virus, prodotta dalle nostre cellule grazie all’RNA del vaccino, esce e diventa un bersaglio per i nostri anticorpi. Questi anticorpi sentinella presenti nel sangue attivano poi le due cascate di eventi di cui parlavo prima: la distruzione delle Spike protein (in questo caso del vaccino) e la produzione massiccia di anticorpi identici. È proprio la produzione massiccia di questi anticorpi a proteggerci dalla malattia perché, riconoscendo e legando la proteina Spike, se il corpo entra a contatto con il virus, lo trovano, lo legano e ne provocano la distruzione prima che infetti le cellule.

Come vengono somministrati i vaccini anti-COVID-19?

Sia il vaccino Pfizer-BioNTech che quello Moderna vanno somministrati per via intramuscolare. Il sito preferito è la regione deltoidea del braccio.

Entrambi prevedono una doppia somministrazione, con la seconda dose prevista:

• dopo 21 giorni per il vaccino Pfizer-BioNTech
• dopo 28 giorni per il vaccino anti-COVID Moderna

Quali sono le differenze tra vaccino Pfizer-BioNTech e quello Moderna?

Fino a qui ho accomunato il vaccino Pfizer-BioNTech a quello Moderna, ma ora veniamo a ciò che li distingue. La differenza è minima e sta principalmente nella composizione dei Liposomi che mostra percentuali leggermente differenti dei diversi fosfolipidi, ma sono differenze così sottili che non posso trattare in questo articolo in quanto richiederebbero un approfondimento troppo lungo di chimica. Questa lieve differenza incide sulla temperatura di conservazione dei due vaccini (-70° C quello Pfizer e -20° C quello Moderna). I liposomi non vengono prodotti partendo da cellule umane e nemmeno da quelle animali.

Se entrambi i vaccini includono saccarosio, con la funzione di impedire l’aggregazione delle molecole di grasso, differente è la lista di sali usati come eccipienti con la funzione di stabilizzare il ph a quello fisiologico:

• cloruro di potassio, potassio diidrogeno fosfato, cloruro di sodio, fosfato disodico diidrato in quello Pfizer
• tromethamina (utilizzato come componente di buffer per acidi nucleici), acido acetico, sodio acetato in quello Moderna

Efficacia e durata della protezione dei vaccini a RNA contro il Coronavirus

Se entrambi i vaccini si sono dimostrati efficaci al 95% nella protezione contro infezioni da Coronavirus, differente è l’attesa per l’inizio della protezione:

• 7 giorni dalla seconda dose nel caso del vaccino Pfizer
• 14 giorni dalla seconda dose per il vaccino Moderna

Per quanto tempo si rimane protetti dopo la somministrazione del vaccino? Purtroppo la durata della protezione offerta dal vaccino non è nota ed è ancora in fase di determinazione tramite studi clinici in corso.

Il vaccino è efficace anche nel caso di mutazione del virus?

Nel caso in cui poi il virus mutasse, se a mutare è la sequenza di una proteina diversa da quella scelta per il vaccino non ci sono problemi. Se mutasse proprio la sequenza della Spike protein il vaccino potrebbe diventare inefficace, ma in poco tempo saremmo in grado di modificare anche noi l’RNA per produrre nuove varianti del vaccino con la proteina mutata. Solitamente però è difficile che muti proprio la Spike protein perché è fondamentale per poter entrare nelle cellule: se cambiasse rischierebbe di non permettere più al virus di entrare e infettarle.

Quanto tempo ci vuole a produrre un nuovo vaccino?

La velocità con cui un vaccino viene trovato, prodotto e testato dipende molto dagli investimenti economici. Nel caso del Coronavirus si è visto come ingenti investimenti hanno portato a risultati in tempi molto brevi. Non solo, hanno anche accelerato il contributo allo sviluppo di tecniche che in futuro ci aiuteranno contro malattie ben peggiori. Contro i batteri abbiamo gli antibiotici, contro i virus i vaccini, che sono una delle più grandi conquiste dell’umanità e anche il motivo per cui molti di noi oggi sono vivi.

Vaccini a RNA contro il Coronavirus: guarda il video

Ecco il video sul funzionamento dei vaccini a RNA contro il Coronavirus. Se ti piace, metti like e segui il mio canale!

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